での研究 科学アルツハイマー病患者の一部の脳細胞では、ゲノムの三次元構成が異なることを発見しました。 SCS計算生物学部門、ピット神経生物学部門の科学者レイとステファニー・レーン、および協力機関は、ゲノムの折り畳みにおけるこれらの変化を遺伝子活性および脳組織組織の変化と関連付けた。

この詳細な画像を作成するために、チームは単一細胞技術、脳組織の空間マッピング、および深層学習モデリングを組み合わせました。

アミロイドとタウを超えて見る

「アルツハイマー病は、単一の層で理解することはできません」と、この研究を主導し監督した計算生物学のレイ・アンド・ステファニー・レーン教授のジャン・マー氏は述べた。 「ゲノムの 3D 構造は、DNA 配列を遺伝子活性に結び付けるのに役立つ基本的な制御層です。ゲノム層、細胞の状態、組織の状況を統合することで、疾患に関連した変化をカタログ化して、それらがどのように組み合わされ、どのメカニズムをさらに調査する必要があるかを理解することができます。」

DNA は細胞内に単純なまっすぐな鎖として存在するわけではありません。代わりに、どの遺伝子がアクセス可能で活性であるかを決定する複雑な三次元構造になります。したがって、その物理的組織の変化は細胞の機能に影響を与える可能性があります。

研究者らは、脳の前部にある領域である前頭前皮質の死後サンプルを調べた。この組織は、長期の認知症研究に参加し、その後研究のために脳を提供したアルツハイマー病患者から採取されたものである。

研究チームは、個々の細胞内の遺伝子発現と三次元ゲノム相互作用の両方を測定できる技術である GAGE-seq を使用しました。これらの測定値は、健康な脳組織で遺伝子活性がどのように発生するかに関する情報を提供する差分トランスクリプトーム マップと組み合わせられました。

これらのデータセットを組み立てることにより、研究者らはゲノムの物理的構成を遺伝子制御と関連付けることができ、さらにアルツハイマー病の分子および細胞の変化が周囲の組織のどこで起こっているかを確認することができた。

アルツハイマー病の生物学の新たな層

「私たちの研究は、アルツハイマー病で何が問題になっているのかを理解する上で大きな進歩です」と、ピットの神経生物学部門の神経生物学助教授であり、ピットのチームを率いたハンスルーディ・マティスは述べた。 「私たちはアルツハイマー病の古典的な兆候、つまりアミロイドベータ斑の蓄積とタウもつれを知っていますが、私たちの結果は、現在700万人のアメリカ人が罹患しており、さらに増加し​​ているアルツハイマー病に関連する分子病理学の一部として高次のクロマチン変化を特定しました。」

ベータアミロイド斑とタウもつれは、アルツハイマー病の最も優れた生物学的特徴の 1 つです。この新たな発見は、細胞内のゲノムをパッケージ化するDNAと関連タンパク質からなる材料であるクロマチンの変化が疾患の分子像の一部と考えられるべきであることを示唆している。

AI はゲノムと遺伝子活性を結びつける

研究のもう 1 つの重要な部分は、ゲノム構造が細胞の挙動にどのような影響を与えるかを調査するための人工知能モデルである Hickformer でした。このモデルは、ゲノムの折り畳みの広範なパターンを含む DNA 配列データと、異なる DNA 部分が互いに接触する場所の詳細なマップを表示します。

Hikformer は、これらの入力を使用して、さまざまな細胞タイプの遺伝子活性を予測します。この研究を共同主導した計算生物学の博士課程学生であるシンユエ・ルー氏は、このシステムを、ゲノムの折り畳みの変化が遺伝子活性をどのように変化させるかを研究するために使用できる計算上のテストベッドであると説明した。

同じく研究を主導した計算生物学部のプロジェクトサイエンティスト、ヤン・ジャン氏は、「遺伝子活性とゲノムの折り畳みを単一の細胞にカプセル化することで、染色体構造と疾患関連遺伝子プログラムを直接結び付けることが可能になる」と述べた。 「複数の脳細胞タイプにわたって、このペアのビューにより、アルツハイマー病における 3D ゲノム再構成の一貫した特徴が明らかになり、将来の機構研究および治療研究に向けて制御領域の優先順位を付けるのに役立ちました。」

DNA の構成はそれほど明確ではありません

研究者らは、アルツハイマー病患者の細胞のゲノム構造に一貫した差異がいくつかあることを特定した。

ゲノムの大部分は通常、セグメントとして知られる比較的異なる活性領域と不活性領域に編成されています。アルツハイマー病の細胞では、その境界はあまり明確ではありませんでした。研究者らは、このパターンを「混合分数の増加」と表現しています。

また、いくつかの脳細胞タイプでは、ゲノムの近くの領域間の相互作用が少なく、より離れた領域間のコミュニケーションが多いことが示されました。より多くの部分の組み合わせを持つ細胞は、全体的な遺伝子活性レベルが低くなります。

研究チームはまた、遺伝子と、通常これらの遺伝子がオンかオフかを制御するのに役立つ近くの制御要素との間の相互作用が弱いことも観察した。同時に、中距離でのつながりも強化されました。

これらの構造の違いは、代謝や細胞ストレス反応の変化とともに、ニューロンやシナプスに関与するプログラムの活動の低下と関連していました。研究者らはまた、脳の健康維持と損傷への対応に重要な役割を果たす脳の免疫細胞であるミクログリアの老化関連プログラムとの関連性も発見した。

将来のアルツハイマー病治療の潜在的な証拠

研究者らが脳組織におけるこれらの分子変化をマッピングしたところ、ゲノム再構成は遺伝子活性の変化だけでなく、組織内の脳細胞の位置の違いにも関連していることが判明した。

この結果は、ゲノムの三次元構成がアルツハイマー病の生物学における重要な層であることを確立しています。また、ゲノム構造の変化が病気に直接寄与するかどうかをテストするための基礎も研究者に提供します。

今後の研究では、特定の構造変化がアルツハイマー病の進行に寄与しているかどうか、また影響を受けた調節領域が最終的に新たな治療法の標的となる可能性があるかどうかを調べることができる。

研究は国立衛生研究所からの助成金によって支援されました。 CMU の他の著者には、博士課程の学生である Shahul Alam 氏と Shike Wang 氏、博士研究員の Junjie Tan 氏がいます。ピットの他の著者には、博士課程の学生であるアレクサンダー・K・クニスキー氏とジュード・バルディ氏、大学院研究員のサハル氏とサヘル・ゴルバニカレート氏、客員研究員の王師範氏が含まれる。このグループには、MIT とハーバード大学のブロード研究所の研究者が含まれています。カリフォルニア大学ロサンゼルス校。ワシントン大学;そしてラッシュアルツハイマー病センター。