炎症は免疫系の最も重要な防御反応の 1 つです。体が感染症と闘い、損傷した組織を修復するのを助けます。しかし、この反応があまりにも長く活発なままであると、健康な組織に損傷を与え、関節炎、心臓病、糖尿病などの症状を引き起こす可能性があります。

科学者たちは、炎症がどのようにして始まるかについて長い間よく知っていました。あまり明らかになっていないのは、身体がどのようにして危険が去ったと判断し、脅威への対処から損傷の修復へと切り替えるのかということである。

免疫システムに対する自然なブレーキ

における新たな研究 自然コミュニケーション、 この停止プロセスの一部として、エポキシオキシリピンと呼ばれる脂肪由来の小さな分子のグループを指します。

研究者らによると、これらの分子は免疫システムに対する自然なブレーキとして機能するという。これらは、短期的には治癒をサポートできる白血球の一種である末梢単球の過剰増殖を防ぐために使用されますが、大量に蓄積したり活性が持続したりすると慢性炎症の一因となる可能性があります。

人間におけるプロセスを直接研究するために、研究者らは健康なボランティアに紫外線を少量注射した。 大腸菌 腕に細菌が。細菌はもう生きていないため、感染症を引き起こすことはできませんが、依然として一時的な炎症反応を引き起こします。

この反応により、傷害や感染症の後に起こり得るものと同様の、痛み、発赤、熱感、腫れなどのよく知られた炎症の症状が生じました。

ボランティアは予防グループと治療グループの 2 つのグループに分けられました。

次に研究者らは、炎症反応のさまざまな段階にある参加者にGSK2256294と呼ばれる薬剤を投与した。この薬剤は、可溶性エポキシド加水分解酵素 (sEH) として知られる酵素をブロックします。通常の条件下では、sEH はエポキシオキシリピンを分解するため、酵素をブロックすると、より多くのこれらの保護分子が体内に残ることができます。

• 予防グループ：参加者は炎症が始まる2時間前に薬を投与され、研究者はエポキシオキシリピンの早期増加が有害な免疫変化を防ぐことができるかどうかをテストすることができました。このグループには 24 人のボランティアが含まれており、12 人が治療を受け、12 人は未治療 (プラセボ) でした。
• 治療群: 参加者は炎症の発症から 4 時間後に薬剤を投与されました。これは、症状が現れた後に治療がどのように使用されるかをよりよく反映しています。このグループには 24 人のボランティアが含まれており、12 人が治療を受け、12 人は未治療 (プラセボ) でした。

痛みが早く和らぎ、有害な免疫細胞が剥がれ落ちました。

どちらのアプローチでも同様の結果が得られました。

sEH をブロックすると、エポキシオキシリピンのレベルが増加し、痛みの早期解消が促進され、血液と組織の両方の間質単球の数が劇的に減少しました。これらの免疫細胞は、持続的な炎症と炎症性疾患の進行に関連しています。

ただし、この治療では発赤や腫れなどの症状は大きく変わりませんでした。これは、たとえ明らかな症状が変わらなかったとしても、その薬がより深い免疫プロセスを変化させた可能性があることを示唆しています。

次に研究者らは、この効果が分子レベルでどのように作用するかを調査しました。

彼らは、エポキシオキシリピンである 12,13-EpOME が、p38 MAPK と呼ばれるタンパク質シグナル伝達経路を抑制するようであることを発見しました。この経路は、単球を長期の炎症活動に関連する中間型に変換するのに役立ちます。

研究チームは室内実験と、p38を直接ブロックする薬剤を投与されたボランティアでそのメカニズムを確認した。

筆頭著者のオリビア・ブラッケン博士（UCL老化・リウマチ・再生医学科）は次のように述べています。

「このメカニズムを標的にすれば、免疫全体を抑制することなく免疫バランスを回復する、より安全な治療法につながる可能性があります。慢性炎症が世界的な健康上の大きな脅威として認識されている中、この発見は新たな治療法への有望な道を切り開きます。」

安全な抗炎症治療の可能な方法

炎症性疾患や自己免疫疾患に対する既存の治療法の多くは、免疫系の一部を抑制することによって機能します。これにより炎症は軽減されますが、身体の防御能力が妨げられる可能性もあります。

新しい研究で特定された経路は、炎症を制御するために体がすでに使用している自然なプロセスを強化するという別の戦略を提供する可能性があります。

連絡著者のデレク・ギルロイ教授（UCL医学部）は次のように述べています。「これは、炎症時のヒトにおけるエポキシオキシリピンの活性をマッピングした最初の研究です。

「これらの保護脂質分子を増やすことで、慢性炎症によって引き起こされる疾患に対するより安全な治療法を開発できるようになります。」

同氏はさらに、「これは完全に人体を対象とした研究であり、自己免疫疾患に直接関係している。なぜなら、すでに人間での使用に適している薬剤、つまり現在効果的な治療法が不足している領域である慢性炎症状態の再燃の治療に使用できる薬剤を使用していたからである。」と付け加えた。

エポキシオキシリピンはなぜ重要ですか?

以前の動物研究で、これらの分子が炎症や痛みを軽減できることが示唆されていたため、研究者らはエポキシオキシリピンに焦点を当てました。

しかし、人間におけるそれらの役割はそれほど明確ではありませんでした。

ヒスタミンやサイトカインなどのよく知られている炎症性物質と比較して、エポキシオキシリピンは比較的研究されていないシグナル伝達系に属します。科学者たちは、この経路により免疫系が活動的な炎症状態から回復に自然に切り替わる可能性があると仮説を立てました。

新しい人体研究は、この考えを裏付ける直接的な証拠を提供します。

次のステップ

この発見は、関節リウマチや心血管疾患などの慢性炎症状態におけるsEH阻害剤を試験する臨床試験への道を開く可能性がある。

ブラッケン博士は、「例えば、関節リウマチは免疫系が関節の内側を覆う細胞を攻撃する症状である。sEH阻害剤を既存の薬剤と並行して試験して、この症状による関節の損傷を予防または遅らせることができるかどうかを確認することができる。」と述べた。

関節リウマチは、免疫系が誤って関節周囲の組織を攻撃し、痛み、腫れ、硬直を引き起こし、場合によっては長期にわたる損傷を引き起こす自己免疫疾患です。

Arthritis Research UKの研究責任者であるキャロライン・アイロット博士は、「関節炎の痛みは、私たちの動き方、考え方、睡眠、感じ方に影響を与えるだけでなく、愛する人たちと時間を過ごす能力にも影響を与える可能性があります。痛みは信じられないほど複雑で、多くの異なる要因によって影響を受けます。また、痛みは人それぞれ異なることも私たちは知っています。」と述べています。

「だからこそ、人々の痛みの原因と影響を理解するのに役立つ研究に投資することが重要です。

「私たちは、炎症と痛みを止める自然なプロセスを特定したこの研究の結果を見て興奮しています。将来的には、これが関節炎を持つ人々にとって新しい痛み管理の選択肢につながることを期待しています。」

* 間質単球は、感染と闘い、組織を修復するのに役立つ白血球です。短期間では、それらは免疫反応の調整を助け、回復をサポートしますが、継続または増加すると免疫系を活性化し、慢性炎症を引き起こします。

この研究はArthritis UKの資金提供を受け、UCL、キングス・カレッジ・ロンドン、オックスフォード大学、ロンドンのクイーン・メアリー大学、米国国立環境健康科学研究所の研究者が参加した。