2024 年、オーストリアでは悪性腫瘍による死亡者数が 21,300 人を超え、2014 年より 4.7% 増加しました。同様に差し迫った世界的な課題に直面し、科学者たちは、何ががん細胞の増殖、拡散、健康な組織への侵入を促すのかをより深く理解しようと努めています。 Science Advances では、オーストリア科学技術研究所 (ISTA) のチームが新たな手がかりを提供しています。研究者らは、簡略化されたモデルを使用して、腫瘍細胞の周囲の混沌とし​​た環境がどのように腫瘍細胞の浸潤行動を促進するかを示しています。この理論的概念は、実際の腫瘍組織でさらに調査する必要があります。

腫瘍は、元の組織で増殖して集合体を形成する細胞から発生します。一部の細胞はそこにとどまりますが、他の細胞は近隣の組織に侵入し、全身に広がり、最終的には肺や肝臓などに転移します。これを行うために、個々の細胞が集合体から分離されますが、このプロセスは主に遺伝的要因によって決定されると考えられていました。しかし、近年、がん細胞を取り囲む非悪性の微小環境が悪性腫瘍の別の潜在的な要因として浮上しています。

ISTAのSixtグループとHannezoグループ、およびフランシス・クリック研究所の実験生物学者と理論物理学者で構成される学際的な研究チームは、無秩序な環境が腫瘍細胞の拡散において非常に特異的な挙動をどのように引き起こすかを明らかにした。

がん細胞とその微小環境

「腫瘍の拡散の第一段階では、細胞が集合体から分離します」とISTAのマイケル・シクスト教授は説明する。 「これはがんの特徴です。個々の細胞として、隣接する組織にはるかに効率的に侵入することができます。もし細胞集団内にとどまっていれば、あまり遠くには進まず、発生元の組織に留まるでしょう。」

一部の腫瘍細胞が分裂する理由はいくつかあります。 1 つは遺伝的異質性、つまり腫瘍の進化を促す遺伝的多様性です。これは長い間確立されてきたパラダイムです。つまり、バリエーションが必要であり、特定のバリエーションが選択されます。

同時に、腫瘍細胞を取り巻く環境に関する研究も増えています。これは、がん細胞と、間質細胞、血管、免疫細胞、結合組織、シグナル伝達分子などの微小環境との間の相互作用、およびこれらの因子が悪性進行をどのように促進するかを指します。

「いくつかの研究では、腫瘍環境におけるより大きな不均一性が、より大きな悪性腫瘍のマーカーとなる可能性があることを示しています」とSixt氏は続ける。 「そこで私たちは自問しました。腫瘍細胞の中にある不均一性は何を意味するのでしょうか? 可能な限り単純なモデルでそれを調査するにはどうすればよいでしょうか?」

柱が林立するラボタイル

ISTAの学生であり、この研究の共同筆頭著者であるSaren Tasciyan氏とともに、チームは媒体の幾何学的形状を分析することを決定した。実験は、細胞が移動する幾何学形状を除いてすべてが一定のままとなるように設計されました。

研究者らは、いわゆるマイクロ流体チップを使用した。これは、少量の液体が狭いチャネルを流れる小型の実験装置である。これらは腫瘍細胞の増殖に使用できるという点でペトリ皿に似ていますが、科学者は細胞の物理的環境をより正確に制御できるようになります。

Tasciyan 氏は、顕微鏡の障害物コースに似た、腫瘍細胞が通過できるように林立した柱を備えたチップを設計しました。まず、柱を可能な限り均一かつ均質に配置しました。そしてそれらは不規則で不均一なパターンで配置されました。研究者らは、2 つの条件を比較すると、不均一な形状では腫瘍細胞の集合体がより容易に破壊され、より多くの個々の細胞が破壊されることを観察しました。

集合的な記憶

なぜこれが起こったのかを解明するために、Sixt グループは、生物システムの物理原理を専門とする ISTA のエドゥアール・ハンネゾ教授の研究グループの同僚に相談しました。

ISTAの学生であり共同筆頭著者であるズザナ・ドゥナホバ氏は、細胞が自らを推進し、他の細胞やその環境に付着する能力など、細胞の基本的な特性を組み込んだコンピューター・シミュレーションを使用した。シミュレーションでは、細胞は秩序ある環境と無秩序な環境の中を移動しました。結果は実験観察を厳密に反映していました。

「最初はこれらのシミュレーションを理解できませんでしたが、それでも生物学よりもはるかに複雑ではないため、考えられるメカニズムのテストの場として使用できると考えました」と Hannezo 氏は説明します。

分析の結果、細胞は集団から切り離された瞬間に、その周囲の環境にのみ反応するわけではないことが明らかになった。彼らにも歴史があり、さまざまな制約や障害を経験してきた可能性があります。

「そこが重要なポイントでした」とハンネゾ氏は続ける。 「無秩序な環境では、細胞はある時点で単に無秩序に遭遇するわけではありません。細胞はすでに混沌とした領域を繰り返し移動しています。その結果、細胞集合体の境界全体が変化します。細胞はより粗くなり、指のような突起が著しく増えます。」

要約すると、細胞集団は非常に不均一な環境に長期間さらされると、ますます破裂しやすくなります。効果的に準備する、つまり「準備ができている」ということです。臨界閾値に達すると、小さな弱いスポットであっても細胞が組織集合体から剥離する可能性があります。

物理学の観点から見ると、この発見はさらに広範な原理を示しています。腫瘍細胞浸潤最前線の挙動は、一見無関係に見える物理システムにも適用される数学的枠組みを使用して説明できます。これは、普遍性として知られる概念を反映しています。つまり、複雑なシステムは、異なるスケールや材料でも同じ基礎的なパターンを示すことができます。例としては、コーヒーの染みや山火事の延長された縁などが挙げられます。

がん研究者と物理学者のための理論的概念

Sixt グループと Hannezo グループの動機は、腫瘍細胞が環境との関係でどのように動作するかという基本的な概念的なアイデアを可視化することでした。彼の研究は癌の生物学と物理学を統合しており、学際的な研究に対する ISTA の基本的な取り組みを反映しています。

この研究では、遺伝的要因とエピジェネティックな要因に加えて、腫瘍の微小環境の重要性が改めて強調されています。ただし、これらの要素はいずれも単独で見るべきではありません。これらは常に相互作用し、腫瘍の悪性度に影響を与えます。

「より専門的な知識を持つ他の研究者がこの概念を取り上げることを期待して、この概念を策定し、発表することは私たちにとって重要でした」とISTAの2人の教授は言う。 「次のステップは、科学者が実際の腫瘍組織でこのアプローチに従い、そこでテストすることです。」

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出版物:

Dunajová & Tasciyan 他2026. 基板の不均一性により、界面の粗さを通じてがん細胞の播種が促進されます。科学の進歩。 DOI: 10.1126/sciadv.aed0587